小分子褐藻糖胶抑制肝癌发生和非酒精性脂肪肝之研究成果发表于国际期刊

台湾卫生研究院与中华海洋生技产学合作,使用转基因斑马鱼肝癌模型,探究小分子褐藻糖胶抑制肝癌和非酒精性脂肪肝疾病之机转与价值,研究成果于2020年12月发表于国际期刊Clinical and Translational Medicine (临床和转译医学) (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.252)。

肝癌是全球癌症相关死亡的第四大主因,目前缺乏有效治疗方法。小分子褐藻糖胶是一种硫酸多糖,主要存在于棕色海藻中。台湾卫生研究院分子与基因医学研究所研究员喻秋华博士率领的研究团队在该项研究中,研究小分子褐藻糖胶预防肝癌发生的作用和机制。
 
使用[HBx,src]和[HBx,src,p53-/+]基因转殖鱼作为B型肝炎病毒性肝癌模型和CD36基因转殖鱼代表非酒精性脂肪肝及非病毒感染的肝癌模型,经小分子褐藻糖胶处理,并进行分子和组织病理学分析。研究团队发现小分子褐藻糖胶喂食降低了[HBx,src]和[HBx,src,p53-/+]转基因鱼中脂肪酶,纤维化标记和细胞周期/增殖标记的表达,减少肝纤维化,最终减少了肝癌之形成。
 
在CD36转基因斑马鱼的非病毒感染的肝癌模型中,还发现小分子褐藻糖胶处理能够减少CD36转基因斑马鱼脂质积累和肝癌形成。
 
全基因组表达分析表明,通过喂食小分子褐藻糖胶可以正调控661个基因,负调控451个基因。上调的基因主要是转运蛋白,而下调的基因是对细胞外刺激和金属结合的反应。通过NetworkAnalyst分析揭示驱动基因是HNF4A。
 
在细胞实验证明小分子褐藻糖胶能够与肝癌细胞跨膜糖蛋白ASGR(脱唾液酸糖蛋白受体)结合,并增加STAT3(信号转导子以及转录激活子3)的磷酸化。在[HBx,src,p53-/+]转基因鱼小分子褐藻糖胶增加STAT3的磷酸化。使用染色质免疫沉淀,另发现pSTAT3进一步结合HNF4A的P1启动子。增强P1-HNF4A肿瘤抑制子的表达,并重置肝细胞遗传网络。敲低ASGR或HNF4A可以逆转小分子褐藻糖胶介导的抗癌细胞增殖。
 
喻秋华博士表示,本项研究表明小分子褐藻糖胶对于病毒性肝癌和非病毒感染的肝癌斑马鱼模型皆具有抗肝癌,抗肝纤维化,减少脂质积累之作用,而小分子褐藻糖胶的抗癌潜力归因于与ASGR的结合和激活STAT3/ HNF4A信号转导。
 
此次,由台湾卫生研究院使用斑马鱼的临床前模型和全基因组转录组分析以了解小分子褐藻糖胶抗肝癌效应之机制,经由实验获知,小分子褐藻糖胶可预防HBx,src,p53-/+,饮食引起的肥胖和CD36转基因鱼中的脂肪肝、肝纤维化和肝癌形成。未来,小分子褐藻糖胶于肝癌之管理具潜在价值。

 

台湾卫生研究院小分子褐藻糖胶斑马鱼模型中华海洋生技转基因斑马鱼肝癌模型

 

 

台湾卫生研究院研究员喻秋华(左)与中华海洋生技健康保健事业群总经理王玉玲(右)共同于Hi-Q中華海洋生技合影